The pharmacist’s role in diabetes mellitus pharmacotherapeutic management

Scăderea în greutate a amilinei. Tratamente pentru obezitate: vedere de pe scaun - jurnal internațional de obezitate

AAAS Principal - Jurnalul internațional al obezității - Davalintide ACo peptidă amilin-mimetică nouă: proprietăți farmacologice îmbunătățite față de amilina nativă pentru a reduce aportul alimentar și greutatea corporală Davalintide ACo peptidă amilin-mimetică nouă: proprietăți farmacologice îmbunătățite față de amilina nativă pentru a reduce aportul alimentar și greutatea corporală Abstract Obiectiv: Setul actual de studii descrie acțiunile metabolice in vivo ale peptidei amilin-mimetice davalintide AC la rozătoare și compară aceste efecte cu cele ale peptidei native.

Cercetare și metode de cercetare: Efectele anti-obezitate ale davalintide au fost examinate după injectarea intraperitoneală sau perfuzia periferică susținută prin pompe osmotice implantate subcutanat.

Surse de informatie Semne de alarma: pierdere in greutate scadere in greutate involuntara Scaderea inexplicabila in greutate sau slabirea neintentionata — in special, daca este semnificativa sau persistenta — ar putea fi un semn al unei probleme medicale. Despre Este normal sa pierzi notabil in greutate dupa stresul schimbarii locului de munca, dupa un divort sau in urma pierderii unei persoane dragi. Insa, scaderea inexplicabila in greutate sau slabirea fara vreun efort precum dieta sau exercitii fizice — in special, daca este semnificativa sau persistenta — semnaleaza o afectiune.

Efectul davalintidei asupra aportului alimentar după leziunea zonei postrema AP și activarea neuronală, măsurat prin c-Fos, a fost, de asemenea, investigat.

Rezultate: Similar cu amilina, davalintida se leagă cu afinitate ridicată la receptorii peptidici legați de amilină, calcitonină și calcitonină.

Acționat, davalinitida a prezentat o suprimare mai mare a hrănirii ciclurilor întunecate și o durată extinsă de acțiune în comparație cu amilina 23 versus 6 ore. Davalintide scăderea în greutate a amilinei a avut niciun efect asupra activității locomotorii sau a consumului de caolin la dozele care au dus la scăderea consumului de alimente.

Pierderea de greutate indusă de Davalintide prin perfuzie a fost dependentă de doză, durabilă până la 8 săptămâni, specifică grăsimii și scăzută, și a fost asociată cu o schimbare a preferinței alimentare departe de vaca bogată în grăsimi gustoase. Rata metabolică a fost menținută în timpul pierderii active în greutate. Atât davalintida, cât și amilina nu au reușit să suprime aportul alimentar după leziuni ale nucleului AP activat și activat, cu davalintidă prezentând o durată extinsă a expresiei c-Fos comparativ cu amilina 8 versus 2 ore.

Concluzie: Davalintide a prezentat o activitate metabolică îmbunătățită in vivo față de amilină, păstrând în același timp proprietățile benefice posedate de molecula nativă. Legarea receptorului in vitroexpresia c-Fos și studiile privind leziunile AP sugerează că acțiunile metabolice ale davalintidei și amilinei apar prin activarea căilor neuronale similare.

Introducere Amilina este un hormon peptidic sintetizat de celulele p pancreatice care este co-secretat cu insulina ca răspuns la aportul de nutrienți. Secvența sa este foarte conservată pe specii de mamifere, cu asemănări structurale cu peptida asociată cu gena calcitoninei CGRPcalcitonine, intermedine și adrenomedullin. Acțiunile glucoregulatoare ale amilinei completează cele ale insulinei prin reglarea ratei de apariție a glucozei în circulație prin suprimarea secreției de glucagon stimulate cu nutrienți și prin încetinirea golării gastrice.

La pacienții tratați scăderea în greutate a amilinei insulină cu diabet zaharat, pramlintida, un analog sintetic și echipotențial al amilinei umane, 3, 4 reduce excrețiile postprandiale de glucoză prin suprimarea secreției de glucagon postprandial și prin încetinirea golării gastrice.

Administrarea periferică reduce aportul alimentar, 8 și printre moleculele anorexigenice administrate sistemic amilină, calcitonină de somon, peptidă Cum să slăbești sănătos, peptidă-1 asemănătoare cu glucagonul, CGRP, adrenomedullin, leptină, agonist melanocortin MTII, receptorul canabinoid antagonist AM și naloxonăagonismul receptorului de amilină demonstrează cea mai mare potență de inhibare a consumului. Acțiunea lui Amylin este mediată de activarea situsurilor de legare a amilinei în zona postrema APdeoarece leziunea acestui sit elimină capacitatea sa de a reduce aportul alimentar.

Sa demonstrat, de asemenea, că amilina inversează activarea c-fos indusă de post în zona hipotalamică laterală. Amilina endogenă poate contribui la controlul fiziologic al aportului alimentar, deoarece antagonismul receptorului de amilină stimulează hrănirea animalelor normale, netratate.

Atitudinea corecta pentru scadere in greutate

Șobolanii tratați cu amilină își mențin rata metabolică în ciuda unei stări negative a balanței energetice și a pierderii în greutate 11, 21 și afișează scăderea preferinței pentru alimentele bogate în grăsimi gustoase.

De exemplu, pramlintid a redus semnificativ greutatea corporală la pacienții cu diabet zaharat la terapia cu insulină, o intervenție asociată cu creșterea în greutate. Prin urmare, am identificat regiuni ale moleculei de amilină care pot fi modificate în încercarea de a îmbunătăți durata acțiunii, precum și eficacitatea pentru pierderea în greutate. Mărimea completă Proiectare și metode de cercetare Experimentele au fost aprobate de Comitetul pentru îngrijirea și utilizarea animalelor instituționale la Amylin Pharmaceuticals, în conformitate cu orientările privind bunăstarea animalelor.

Peleții de caolin au fost achiziționați de la Research Diets K În toate studiile s-a utilizat amilina de șobolan; este denumită în continuare amilină. Davalintida a fost preparată la Amylin Pharmaceuticals utilizând chimia FMOC 9H-fluorenilmetoxicarbonil și sinteza peptidelor în fază solidă.

scăderea în greutate a amilinei

După scindarea acidului trifluoracetic din rășină și oxidare pentru scăderea în greutate a amilinei forma disulfura N-terminală, peptida brută s-a purificat prin cromatografie lichidă-spectrometrie de masă și s-a dovedit a fi cromatografic pură prin cromatografie lichidă de analiză de înaltă performanță. Dat fiind că datele preliminare au sugerat potențarea sporită a davalintidei, în unele studii s-a administrat o doză mai mică decât amilina pentru a obține o magnitudine similară a efectului cu cele două peptide.

Tratamente pentru obezitate: vedere din scaun

Legarea receptorilor de calcitonină Membranele au fost preparate din culturi confluente de celule HEK care supraexprimă receptorul calcitoninei de șobolan C1A. Celulele HEK au fost transfectate cu receptorul de calcitonină de șobolan, s-a efectuat selecția clonală pe celulele transfectate și s-a extins și s-a folosit o clonă stabilă cu expresie mare, C1A Membranele au fost incubate cu 50 pM [ I ] calcitonină umană marcată la 12Tyr, Ci mmol -1 și peptidă nemarcată timp de 60 de minute la temperatura ambiantă.

Conținutul de puțuri a fost colectat pe o placă de fibră de sticlă pierdere de grasime omg 96 de godeuri utilizând o mașină de recoltat placă Perkin-Elmer Waltham, MA, SUA. Plăcile din fibră de sticlă uscate s-au combinat cu scintilați și s-au numărat pe un contor de scintilație Perkin-Elmer. Membranele au fost incubate cu 25 pM [ I ] CGRP uman marcat la 10His, Ci mmol -1 și peptide nemarcate timp de 60 de scăderea în greutate a amilinei la temperatura ambiantă.

Conținutul de godeuri a fost colectat și plăcile au fost numărate așa cum s-a descris mai sus Legarea receptorului de amilină Membranele din regiunea nucleului accumbens de șobolan au fost obținute prin omogenizarea regiunii creierului în acid 4- 2-hidroxietil piperazinetansulfonic rece HEPES. Membranele au fost incubate cu 20 pM [ I] amilină de șobolan reactiv Bolton-Hunter marcat la lizina N-terminală, Ci mmol -1 și peptide nemarcate timp de 60 de minute la temperatura ambiantă.

Conținutul de godeuri a fost colectat și plăcile au fost numărate așa cum s-a descris mai sus Calcitonin adenilat ciclaza Peptidele diluate serios au fost transferate pe o placă de testare. Celulele insulinom de pancreas de șobolan RINm5F au fost detașate dintr-un balon de cultură de țesut cu Versene și spălate o dată în tampon. Celulele au fost re-suspendate în tampon și celulele au fost adăugate la toate godeurile plăcii de testare. Celulele și peptidele au fost stimulate la temperatura camerei la întuneric timp de 30 de minute.

Reacția s-a terminat cu tampon de lizare și s-a incubat la temperatura camerei timp de 4 ore la întuneric.

scăderea în greutate a amilinei

Studii in vivo Efectul davalintidei și amilinului asupra consumului de alimente a fost mai întâi examinat la șoareci cu repaus peste noapte g. Șoarecii au primit o injecție intraperitoneală IP pl de peptidă sau vehicul, iar adaosul alimentar per cușcă a fost măsurat 30, 60 și min după injectare.

scăderea în greutate a amilinei

Efectul davalintidei 1, μg kg -1 și al amilinei 3, μg kg- 1 asupra scăderea în greutate a amilinei alimentar a fost examinat în două experimente separate. Aportul alimentar a fost, de asemenea, examinat în timpul fazei întunecate la șobolani saturat.

Animalele au primit zilnic injecții IP ale vehiculului cu 15 minute înainte de oprirea luminii, începând cu ziua a 7-a de obicei. După perioada de obișnuință, animalele au fost împărțite în grupuri de tratament cu consum egal de alimente. Acest aparat a constat dintr-o cușcă din plexiglas de 13 × 10 × 9 inci echipată cu un tunel care conține un buncăr de alimentare la sfârșit. Consumul orar de hrană și greutatea corporală au fost măsurate la 23 ore după injectare.

Activitatea locomotorie, consumul de alimente și consumul de caolin au fost examinate la șobolani SD g. Distanța parcursă a rezultat din numărul de întreruperi ale fasciculului. Aportul alimentar a fost măsurat într-un al doilea grup de șobolani captivi peste noapte. Intrarea la hrană a fost măsurată la 30 și 60 de minute după injectare.

scăderea în greutate a amilinei

Un al treilea grup de șobolani a fost introdus în peleți de caolin timp de 3 zile înainte de experiment. În ziua 4, șobolanii au fost împărțiți în grupe de tratament cu consum egal de cafete și caolin.

Alege sectiunea

În ziua 5, chava și caolinul au fost îndepărtate chiar înainte de oprirea luminii. Chauza și aportul de caolin au fost măsurate la 24 ore după injectare. Efectele metabolice ale perfuziei davalintide susținute au fost examinate la șobolani. La 4 săptămâni, pompele proaspete de 4 săptămâni au înlocuit pompele utilizate.

Astfel, șobolanii au primit pompe care au furnizat davalintidă 1, 3, 10 sau pg kg- 1 zi -1 sau vehicul continuu timp de 8 săptămâni. Acest scăderea în greutate a amilinei detectează masa de grăsime, masa țesutului slab, lichide libere și apă totală a corpului, măsurate în grame.

Deoarece datele au sugerat că davalintida este mai puternică și mai eficace decât amilina atunci când este administrată prin perfuzie SC, dozele au fost alese în încercarea de a atinge o magnitudine similară a efectului de admisie alimentară cu cele două peptide. Animalele au avut acces ad libit la ambele chows de-a lungul studiului. Aportul alimentar și greutatea corporală au fost măsurate săptămânal.

Animale aclimatizate în camerele de testare, în prezența alimentelor și a apei, 24 de ore înainte de testare. Animalele plăcute au fost folosite pentru a măsura mai rapid rata metabolică fără efectele confuzive ale diferențelor de aport alimentar între grupuri.

Cheltuielile cu energia au fost calculate în funcție de greutatea corporală. Greutatea corporală și consumul de alimente au fost măsurate săptămânal. Aportul alimentar a fost, de asemenea, examinat la șobolani după leziunea AP. Șobolani SD anesteziați g au fost plasați într-un aparat stereotaxic, au fost făcute o incizie de linia mediană și s-au separat mușchii cervicoauriculari și splenici.

O incizie în formă de T a fost făcută în membrana atlanto-occipitală situată la baza scăderea în greutate a amilinei occipital pentru a permite lichidului spinal cerebral să scape. AP a fost vizualizat cu ajutorul unui microscop de disecție și a fost aspirat cu un ac de 26 g care a fost atașat la o pompă de vid.

Mușchii au fost repoziționați și aplicați cu intestine absorbantă a pisicilor, iar incizia fixată cu suturi. Operațiile de operație scame au fost efectuate în același mod până la punctul de eliberare a fluidului spinal cerebral și vizualizarea AP. După operație, animalele au fost plasate într-o cutie încălzită și recuperarea a fost monitorizată. Șobolanii au fost hrăniți cu o chilă umezită până când s-a observat creșterea în greutate, dar nu mai mult de 7 zile.

scăderea în greutate a amilinei

Aportul alimentar a fost măsurat cel puțin 2 luni după operație, pentru a se asigura că animalele au atins sau au depășit greutățile corporale pre-chirurgicale cu vârste cuprinse între 27 și 36 de săptămâni.

Animalele au fost împărțite în grupuri de tratament cu greutate corporală egală și au fost puse peste noapte. Consumul de alimente a fost măsurat 30, 60, și min post-injectare.

Noi potențiali adjuvanți la tratamentul copiilor cu diabet zaharat de tip 1 Noiembrie Abstract Administrarea insulinei este terapia primară pentru diabetul zaharat de tip 1 T1DM.

Serii de secțiuni coronale congelate de 30 pm din AP au fost tăiate pe un microtome alunecător, depozitate în scăderea în greutate a amilinei 20 ° C și colorate cu tionină pentru analiza dimensiunii și specificității leziunii. Serii de secțiuni de 30 pm s-au tăiat pe un microtome de congelare, iar imunohistochimia a fost efectuată pe secțiuni plutitoare libere folosind protocoalele publicate anterior. A fost efectuată cuantificarea manuală a câmpurilor cuantice în fiecare regiune.

Esență de slăbire easylife creierului selectate în mod prospectiv pentru analiză au inclus AP, NTS, IPN și amigdala centrală, regiuni identificate anterior ca fiind activate prin administrarea de amilină periferică.

Într-un studiu, s- au folosit t- teste pentru a compara grupul de hrană pereche cu vehiculul. Valorile ED50 au fost generate utilizând curbe sigmoidale de răspuns la doză. Aportul alimentar acut Davalintidă și amilină au scăzut în funcție de doză și au scăzut semnificativ aportul de alimente la șoareci cu pui la cele patru doze cele mai mari testate Figura 1a.

La șobolanii sălbatici, davalintidă a redus semnificativ consumul de alimente până la 23 ore după injectare Figura 1b.

Alegerea Editorului

La o doză echivalentă, amilina a scăzut semnificativ aportul de alimente de la și ore după tratament. De asemenea, Davalintide a inhibat în mod semnificativ consumul de alimente într-o măsură mai mare decât amilina, de la 2 la 23 de ore. Răspunsul la doza alimentară după injectarea IP de davalintidă sau amilină la șoareci trei șoareci pe cușcă a și scăderea în greutate a amilinei alimentar cumulat de 23 ore după injectarea IP de davalintidă 5 μg kg- 1 sau amilină 6 μg kg- 1 la șobolani b.

Zona umbrită reprezintă faza întunecată. Asa cum era de asteptat, cisplatina a scazut semnificativ consumul de alimente si a crescut semnificativ consumul de caolin comparativ cu vehiculul, in timp ce davalintida μg kg -1 a scazut semnificativ consumul de alimente dar nu a determinat consumul de caolin figurile 2c si d. Distanța parcursă aconsumul cumulat de alimente bconsumul de alimente timp de 24 de ore c și consumul de caolin 24 de ore d după injectarea IP de davalintidă 1, 10 sau μg kg- 1 sau cisplatină mg kg -1 la șobolani cisplatina descrisă numai în c și d.

Imagine de dimensiune completă Adaosul alimentar și greutatea corporală cu perfuzie susținută Sustinuta perfuzie davalintide a scriitori de pierdere în greutate in functie de doza de alimente, greutatea scăderea în greutate a amilinei si masa de grasime.

Pe tot parcursul studiului, aportul alimentar a fost mai mic la șobolanii davalintide față de cei tratați cu vehicul Figura 3a. Consumul zilnic de alimente aconsumul total de alimente bgreutatea corporală zilnică cmasa de grăsime d și masa slabă e la șobolanii obezi indusă de dietă infuzat timp de 8 săptămâni cu davalintidă 1, 3, 10 sau pg kg- 1 zi -1 prin pompe osmotice SC implantate sau perechi de șobolani alimentate în grupul de pg kg- 1 zi Grupul de ug kg -1 zi -1 a pierdut semnificativ mai multă greutate decât șobolanii hrăniți cu perechi Figura 3c.

Grupul de doze de μg kg- a avut, de asemenea, o masă de grăsime semnificativ mai mică și o masă mai slabă decât animalele hrănite cu perechi. Preferință alimentară cu perfuzie susținută Pentru consumul total de alimente ambele diete combinateo analiză bidimensională a varianței a evidențiat un efect principal semnificativ al tratamentului și o interacțiune semnificativă de tratare × săptămână Slăbire kota bharu 4a. În ceea ce privește aportul ridicat de grăsimi, a existat un efect principal semnificativ al tratamentului pentru procentul de calorii cu conținut ridicat de grăsimi consumate Figura 4b.

Consumul săptămânal caloric ambele diete combinate a și procentul de calorii săptămânale consumate dintr-o dietă bogată în grăsimi b la șobolani obezi indusă de dietă infuzată timp de 4 săptămâni cu davalintidă 10 μg kg -1 zi -1 μg kg- 1 zi -1 prin pompele osmotice implantate SC. Valoarea RQ a fost modestă, dar a crescut semnificativ cu davalintidă și amilină comparativ cu control la 2, dar nu la 4 săptămâni Tabelul 2.

Nu au existat diferențe semnificative între davalintidă și amilină pentru orice măsură. Mărimea completă Aportul alimentar după leziunile AP Leziunea AP a eliminat abilitatea davalintidei și amilinei de a reduce aportul de alimente.

La animalele înșelătoare, davalintid a redus semnificativ consumul de alimente până la de minute comparativ cu vehiculul Figura 5a. Acest efect a fost eliminat la șobolanii cu leziuni AP: nu a fost observată nicio diferență în aportul de alimente la șobolanii cu leziuni AP tratați cu davalintidă, comparativ cu grupul vehicul fictiv Figura 5b. În mod similar, în cazul animalelor înșelătoare, amilina a redus în mod semnificativ consumul de alimente la toate punctele de timp comparativ cu vehiculul Figura 5cdar nu a avut niciun efect asupra șobolanilor cu leziuni AP Figura 5d.

Imagine de dimensiune completă Activarea neuronală Datele sunt exprimate ca număr mediu de celule pe trei secțiuni pe animal. Exprimarea indusă de amilină nu mai era evidentă la 8 ore Figurile 6d și e sau 24 ore datele nu au fost prezentate. Prin contrast, davalintida a prezentat o activare neuronală robustă la 8 ore Scăderea în greutate a amilinei 6d și f dar nu 24 de ore datele nu sunt prezentate.

Activarea spațială a fost identică cu tratamentele cu davalintidă și amilină din regiunile creierului evaluate. Davalintide nu a activat regiunile care nu sunt cunoscute ca fiind activate de amilină de exemplu, cortexul, hipotalamusul.

Cuantificarea davalintidei 10 μg kg- 1 sau amilină 10 μg kg- 1 a stimulat c-Fos în zona postrema, nucleul tractului solitar, nucleul parabrahial lateral și nucleul central al amigdalei la 2 ore a 8 h d după injectarea IP. Fotomicrografele ilustrează activarea c-Fos în zona postrema la 2 ore b, amilină, c, davalintidă și 8 ore e, amilină, f, davalintidă post-injectare. Imagine de dimensiune completă Discuţie Noua peptidă amilin-mimetică davalintidă a prezentat o durată extinsă de acțiune pentru a reduce aportul de alimente în comparație cu amilina și, la dozele unice testate, a prezentat o potență crescută pentru supresia aportului alimentar.

Comparând efectele pe termen lung ale davalintidei cu amilina, scăderea în greutate a amilinei când se administrează prin perfuzie cu SC 11, se sugerează, de asemenea, atât potență și eficacitate mai mare pentru reducerea greutății corporale la șobolani. Proprietățile benefice posedate de hormonul nativ au fost, de asemenea, reținute: davalintida nu a produs efecte nedorite, scăderea costum de slăbire pvc greutate a fost durabilă, dependentă de doză și specificul țesutului gras, preferința pentru mâncare gustoasă a fost redusă și rata metabolică a fost menținută în ciuda pierderii în greutate.

Davalintida și amilina au activat receptori similari in vitro și ambele nu au reușit să reducă aportul de alimente după leziunile AP, sugerând activarea acelorași căi neuronale. Într-adevăr, davalintida a indus expresia c-Fos în regiuni identice cu cele activate de amilină și, scăderea în greutate a amilinei, a extins cursul de timp al acestei activări.

Davalintide și amilina au redus aportul alimentar cu potențe similare la șoareci. În timpul alimentării cu cicluri întunecate la șobolani, durata acțiunii și amploarea supresiei aportului alimentar au fost crescute cu davalintidă în comparație cu amilina la doza unică testată. Datele recente arată, de asemenea, o durată extinsă de acțiune a davalintidei până la 8 orepentru întârzierea golării gastrice și reducerea glucozei plasmatice. După cum sa observat în cazul amilinei native, 11 davalintidă nu a avut niciun efect asupra activității locomotorii sau a consumului de caolin în dozele care au dus la scăderea consumului de alimente, ceea ce sugerează că davalinitida reduce cel mai probabil aportul alimentar prin procese energetic-homeostatice.

Studiul anterior a arătat că slim jos debian anorexigenice ale amilinei sunt mediate prin AP. Expunerea susținută a davalintide a diminuat greutatea corporală în decurs de 8 săptămâni și a fost asociată cu o scădere a masei de grăsime și o scădere a greutății, similară cu efectele raportate anterior cu amilină.

Davalintide a produs o pierdere mai mare de grăsimi și un țesut slab crescut în comparație cu animalele hrănite cu perechi, în concordanță cu efectul amilinei în acest model. Mecanismele suplimentare pot, de asemenea, să contribuie la acțiunile metabolice ale davalintidei. În condiții normale, șobolanii vor reduce cheltuielile cu energia ca răspuns la repaus ca un mecanism compensatoriu. Suspensia susținută a amilinei împiedică acest lucru, 21 și efecte similare au fost observate în acest studiu cu davalintidă.